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Connection Between Four Rare Diseases Discovered

The genetic cause of several rare diseases has now been identified. One of these is Schaaf-Yang syndrome, discovered in part by Professor Dr. Christian Schaaf, a human geneticist at Heidelberg University Hospital. Innsbruck and Heidelberg researchers from Heidelberg University Hospital (UKHD) were involved in the research work.


More Information in German below.

 

Gleich für mehrere Seltene Krankheiten ist es jetzt gelungen, die genetische Ursache zu klären. Darunter ist das Schaaf-Yang-Syndrom, entdeckt u. a. von Professor Dr. Christian Schaaf, Humangenetiker am Universitätsklinikum Heidelberg. An der Forschungsarbeit waren Innsbrucker sowie Heidelberger Forscher des Universitätsklinikums Heidelberg (UKHD) beteiligt.


Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern der Medizinischen Universität Innsbruck ist es in Zusammenarbeit mit einem Wissenschaftsteam um Professor Christian Schaaf, Direktor des Instituts für Humangenetik am UKHD, gelungen, die Rolle von nichtkodierenden RNAs bei der Entstehung des seltenen Schaaf-Yang-Syndroms zu klären. Im Zuge des Projekts entdeckten sie die genetischen Zusammenhänge zwischen insgesamt vier Seltenen Krankheiten. Die Forschenden haben ihre Ergebnisse nun im Fachmagazin American Journal of Human Genetics veröffentlicht.


Vor sieben Jahren ging Professor Dr. Alexander Hüttenhofer, Direktor des Instituts für Genomik und RNomik an der Medizinischen Universität Innsbruck, seine Armbanduhr richtig auf den Zeiger. Heute kann er behaupten, dass ihn der unzuverlässige Zeitmesser, der oft kaputt war, zur genetischen Klärung von vier Krankheitsbildern geführt hat. Bei den vielen Besuchen in dem Tiroler Geschäft wegen Reparatur seiner Uhr kam er irgendwann mit dem Uhrmacher ins Gespräch, der ihm von seinem Kind erzählte. Die damals etwa acht Jahre alte Tochter konnte nicht laufen, sie sprach nicht und zeigte Symptome von Autismus. Diese Eigenschaften ließen Hüttenhofer hellhörig werden. Sie erinnerten ihn zum Teil an PatientInnen mit dem Prader-Willi-Syndrom.


Hüttenhofer war im Jahr 2000 in Münster als Projektleiter am Deutschen Humanen Genom Projekt beteiligt, bei dem sich seine Arbeitsgruppe erstmals mit der Identifizierung von nicht-Protein-kodierenden RNAs (ncRNA) auseinandersetzte. ncRNAs machen mit ca. 96 Prozent im Vergleich zu den proteinkodierenden Genen (d. h. messenger RNAs) mit ca. vier Prozent die überwältigende Mehrheit an RNA in menschlichen Zellen aus. Eine der Hauptaufgaben der ncRNAs ist dabei die Genregulierung: ncRNAs schalten einzelne Gene ein oder aus und regeln damit deren Proteinproduktion. Hüttenhofer entdeckte damals drei ncRNAs, die nur im Gehirn angeschaltet wurden und die er HBII-13, HBII-52 und HBII-85 nannte. „Bis dahin dachte man, dass ncRNAs in allen Zellen dasselbe machen. Diese drei nichtkodierenden RNAs, die auf einem Abschnitt des Chromosom 15 des Menschen kodiert sind, waren damit die ersten identifizierten ncRNAs im Gehirn“, schildert er.

 

Vom Prader-Willi-Syndrom zum Schaaf-Yang-Syndrom

Wiederum einige Jahre später, 2008, identifizierten Forschende die genetische Ursache des Prader-Willi-Syndroms (PWS), das bei 1:15.000 Neugeborenen auftritt. Den Betroffenen mit PWS fehlt meist ein ganzer Chromosomenabschnitt (d. h. vier Millionen Basenpaare) auf dem väterlichen Chromosom 15 und interessanterweise damit auch die Gene für die ncRNAs HBII-13, HBII-52 und HB-85. Noch spannender war, dass sich später bei weiteren PWS-Patientinnen und -Patienten herausstellte, dass ihnen nur die HBII-85 RNA fehlte und dieses Fehlen unmittelbar für die PWS-Symptomatik verantwortlich ist. „Das war das erste Mal, dass man gesehen hat, dass eine ncRNA auch eine Krankheit verursachen kann“, erklärt Alexander Hüttenhofer. Kinder mit PWS haben Bewegungsschwierigkeiten (muskuläre Hypotonie), sind in der mentalen Entwicklung verzögert und sie spüren kein Sättigungsgefühl, was zu schwerem Übergewicht und entsprechenden Folgeerkrankungen führt.


Als Hüttenhofer Jahre später vom Uhrmacher die Beschreibung der Symptome der Tochter hörte, überzeugte er die Eltern, das Kind genetisch untersuchen zu lassen. „80 Prozent der Eigenschaften der Tochter haben mich an das Prader-Willi-Syndrom erinnert, aber sie stimmten nicht ganz damit überein. In Peking haben wir dann die Genome der Tochter und beider Eltern sequenzieren lassen.“ Bei der Tochter, nicht aber bei den Eltern, wurde eine Mutation im sogenannten MAGEL2-Proteingen gefunden, welches zu ähnlichen Symptomen wie PWS führte und das dabei ebenfalls auf Chromosom 15 lag.


Die MAGEL2-Mutation war zuvor bereits als Verursacher des „Prader-Willi-ähnlichen Syndroms“ bei weltweit etwa nur 120 Kindern mit ähnlichen Symptomen wie PWS beschrieben und wurde später nach seinen Entdeckern als Schaaf-Yang-Syndrom (SYS) bezeichnet. Die Familie des Mädchens mit SYS kennt jetzt den zu erwartenden Verlauf der Erkrankung. Aufgrund von anderen PatientInnen mit SYS wissen die Eltern nun, dass die Tochter nichts von dem, was sie einmal dank Fördermaßnahmen wie Physiotherapie gelernt hat, wieder verlernen wird. Eine ursächliche Behandlung für SYS-PatientInnen gibt es zwar bisher nicht, allerdings könnten die vorliegenden Forschungsergebnisse zu neuen Therapieansätzen führen.


„Das internationale Team hat wichtige Fortschritte im Verständnis um die Krankheitsmechanismen des Prader-Willi Syndroms und des Schaaf-Yang Syndroms gemacht. Diese deuten auf ein enges Zusammenspiel der small nucleolar RNAs (einem Typ von ncRNA) und der protein-codierenden Gene auf dem Chromosom 15 hin“, freut sich Christian Schaaf über die erfolgreiche Forschungszusammenarbeit.

 

Zusammenhang auch mit Spinaler Muskelatrophie und Fragile-X-Syndrom

Für das Team waren damit noch nicht alle Rätsel gelöst. Sie machten sich auf die Suche nach weiteren Interaktionspartnern des MAGEL2-Proteins, das die gesamte Symptomatik des Schaaf-Yang-Syndroms erklären konnte. Im Laufe des Projekts entdeckten sie dabei Zusammenhänge der MAGEL2-Mutation zu zwei weiteren Seltenen Krankheiten, die dem SYS ähneln: dem Fragile-X-Syndrom (FXS), das unter anderem als Symptomatik auch Autismus zeigt, und der Spinalen Muskelatrophie (SMA), bei der die Betroffenen sukzessive ihre Bewegungsfähigkeit verlieren. Beide Symptomatiken werden auch bei Schaaf-Yang-Syndrom-Betroffenen beobachtet. Damit konnte, ausgehend von einer einzigen ncRNA und einer Mutation im MAGEL2-Gen, der Zusammenhang zwischen vier unterschiedlichen Seltenen Erkrankungen hergestellt werden.


Originalpublikation:

David Heimdörfer et al, Truncated variants of MAGEL2 are involved in the etiologies of the Schaaf-Yang and Prader-Willi syndromes, The American Journal of Human Genetics, 2024, ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2024.05.023.


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